Клиффорд Доналд Саймак родился 3 августа 1904 года в американском городе Милвилл, штат Висконсин. Его родители — Джон Льюис и Маргарет Саймак. 13 апреля 1929 года он женился на Агнес Каченберг, у них родились два ребенка, Скотт и Шелли. Саймак учился в Университете Висконсина, но не окончил его. Работал в различных газетах. С 1939 года (по 1976 год) он уже в «Minneapolis Star and Tribune». В них он стал редактором новостей (в «Minneapolis Star») с начала 1949 года и координатором раздела научные публичные серии (в «Minneapolis Tribune») с начала 1961.
В 1931 году Саймак начал писать для научно-фантастических журналов, но оставил эту деятельность в 1933 году. Единственной опубликованной им научно-фантастической работой в период с 1933 по 1937 годы был рассказ «Создатель» (1935), заметная история с религиозным подтекстом, редкость для научно-фантастического жанра того времени. В ранний период Саймак также писал рассказы о войне и вестерны.
В конце 30-х годов началось его сотрудничество с Джоном Кэмпбеллом, и Саймак стал одним из ведущих авторов Золотой Эры Научной Фантастики (1938—1950). Его первые публикации (например, «Космические инженеры» (1939)) были написаны в традициях раннего под-жанра сверх-науки, но вскоре Саймак создал собственный стиль, который часто называли мягким и пасторальным. Он воспевал тему мирного контакта с «братьями по разуму» и духовной общности различных цивилизаций во Вселенной. Типичных пришельцев Саймака можно было с большей вероятностью представить сидящими с пивом где-нибудь в сельском Висконсине, нежели завоевывающими Землю. Его творчество проникнуто идеей Галактической Школы, куда человечество вступает на положении «первоклассника», а на дальнейшие перспективы развития человеческой цивилизации автор смотрит в целом оптимистично.
В 1951 году вышел знаменитый роман «Город», являющийся по сути сборником новелл, в котором автор как раз изменил своему привычному стилю. С «Города», получившего Международную премию в жанре «фэнтези», началась мировая известность Саймака.
В 1950-е и 1960-е Саймак продолжал писать романы, получавшие различные премии. В 1970-е из-за ухудшения здоровья он перешёл от романов к написании рассказов и коротких новелл. С помощью друга он продолжал писать и издавать научно-фантастические произведения, а затем и фэнтези, и в 1980-е.
Клиффорд Саймак — один из самых плодовитых американских фантастов. Около пятидесяти романов, сборников рассказов и повестей — таков итог более чем полувековой работы писателя. Его произведения удостоены многочисленных национальных и международных литературных премий, среди которых самые престижные — премии «Хьюго» и «Небьюла». Ассоциация американских писателей-фантастов в 1976 году присвоила Саймаку титул «The Grand Masters of awards Nebula».
Клиффорд Дональд Саймак скончался 25 апреля 1988 года в Миннеаполисе.